חומצה ולפרואית

חומצה ולפרואית
	מבנה מבנה חומצה ולפרואית
שם IUPAC
	2-propylpentanoic acid
שמות מסחריים בישראל
	דפלפט, דפלפט כרונו, אורפיריל, ואלפורל
נתונים כימיים
כתיב כימי	C8H16O2
מסה מולרית	144.211 גרם למול
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	ספיגה מהירה
זמן מחצית חיים	16-9 שעות
הפרשה	פחות מ-3% מופרש ללא שינוי בשתן
בטיחות
מעמד חוקי	תרופת מרשם, בישראל נכללת בסל הבריאות
קטגוריית סיכון בהריון	קטגוריית סיכון D (אוסטרליה), קטגוריית סיכון X
דרכי מתן	דרך הפה, בזריקה
מזהים
קוד ATC	N03AG01
מספר CAS	99-66-1
PubChem	3121
ChemSpider	3009

חומצה וַלְפְּרוֹאִית היא תרכובת כימית שמשתמשים בה בטיפול קליני כתרופה אנטי-אפילפטית ותרופה מייצבת מצב רוח. השימוש העיקרי בה הוא בטיפול באפילפסיה, הפרעה דו-קוטבית ובמידה פחותה בדיכאון. משתמשים בה גם בטיפול במיגרנות וסכיזופרניה. חומצה ולפרואית היא התרופה הנרשמת ביותר לטיפול באפילפסיה^[1] תרופות קרובות כוללות סודיום ולפרואט שמשמשת כתרופה אנטי-אפילפטית ונוסחאות משולבות - ואלפרואט סמי סודיום (תערובת של החומצה הולפרואית וסודיום ולפרואט) - (למשל - בישראל - "דפלפט כרונו") שמשתמשים בו לייצוב מצב רוח ובארצות הברית גם כתרופות אנטי-אפילפטיות.

היסטוריה

החומצה הוולפרואית סונתזה לראשונה ב-1882 על ידי ב.ס. ברטון כאנלוג של החומצה הוולרית הנמצאת באופן טבעי בצמח הוולריאן.^[2] בטמפרטורת החדר היא נוזל צלול שומני חומצתי, קבוע החומצה pKa=4.6. במשך עשרות שנים השימוש היחיד בו היה במעבדות כממיס מטבולי אדיש לתרכובות אורגניות. ב-1962 גילה במקרה החוקר הצרפתי פייר איימאר (Pierre Eymard) את התכונות האנטי-אפילפטיות של החומצה הוולפרואית כשהשתמש בה כנסע לתרכובות אחרות שנסרקו כדי למצוא את הפעילות האנטי-אפילפטית שלהן. הוא מצא שהיא מנעה פרכוסים אצל חולדות שהושרו על ידי מתן פנטילנטטרזול^[3]. היא אושרה כתרופה אנטי אפילפטית ב-1967 בצרפת ונעשתה לתרופה האנטי אפילפטית הנפוצה ביותר בעולם.^[4] בהמשך השתמשו בחומצה ולפרואית גם כטיפול מונע למיגרנות ולהפרעה דו-קוטבית.^[5].

פרמקולוגיה

סבורים שוולפוראט משפיעה על תפקודו של הנוירוטרנסמיטר GABA במוח, דבר ההופך אותו לאלטרנטיבה למלחי ליתיום בטיפול בהפרעה דו-קוטבית. סבורים שהמכניזם העיקרי שלו בטיפול הוא בדיכוי טרנסאמינציה (העברת קבוצה אמינית מתרכובת אחת לאחרת) של גאבא על ידי דיכוי גאבא טרנסאמינאז ואז ה-GABA עולה בריכוז שלו. עם זאת, הועלו הצעות למכניזמים אחרים של פעולה בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות המסבירות את פעולתה של החומצה הוולפרואית בשנים האחרונות.^[6].

החומצה הוולפרואית חוסמת גם את תעלות הנתרן ותעלות סידן מסוג T. מכניזמים אלה גורמים לחומצה הוולפרואית לפעול כתרופה בספקטרום רחב של תרופות אנטי-אפילפטיות.

התוויות

כתרופה אנטי-אפילפטית משתמשים בחומצה ולפרואית כדי לרסן התקפי ניתוק, התקפים טוניים-קלוניים, התקפים מוקדיים מורכבים, אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים והתקפים אפילפטיים הקשורים לתסמונת לנוקס-גסטו. משתמשים בה גם לטיפול במיוקלונוס. במדינות אחדות משתמשים בוולפרואט גם כקו שני בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס וכחלופה לפניטואין. ולפרואט היא אחת התרופות הנפוצות ביותר לטיפול באפילפסיה פוסט טראומטית.

החומצה הוולפרואית מאושרת על ידי FDA לטיפול גם במאניה הקשורים להפרעה דו-קוטבית. "דפלפט משמשת כטיפול בגלים מאניים וכטיפול מניעתי. יעילות החומצה הוולפרואית גבוהה, ויותר מ-70% מהמטופלים ירגישו השפעה מיטיבה"^[7]. היא משמשת לטיפול משלים בסוגי אפילפסיה רבים וכן כטיפול מונע למיגרנה. בזמן האחרון משתמשים בה כדי לטפל בכאב עצבי כתרופת קו שני.

כטיפול משלים במקרי דיכאון וסכיזופרניה -

פרק זה לוקה בחסר. אנא תרמו לוויקיפדיה והשלימו אותו. ייתכן שתמצאו פירוט בדף השיחה.

התוויות נגד

בהיריון

סיכון למומים מולדים

נטילת הוולפרואט במהלך הריון מעלה את הסיכון למומים מולדים. הסיכון עולה ככל שהמינון יותר גבוה. בייחוד עולה הסיכון לספינה ביפידה ולעיתים רחוקות יותר מומים אחרים, הכוללים, כנראה את "תסמונת ולפרואט".^[8] הקווים המאפיינים תסמונת זו הם תווי פנים הנוטים להתפתח עם הגיל, הכוללים טריגוצפלוס, מצח גבוה עם הצרה ביפרונטלית, קפלים אפיקנתיים,^[9] גשר אף שטוח, שורש אף רחב, פילטרון (קו אמצע בשפה העליונה) רחב. מחקר שנערך ב-2006 הראה שילדים לאמהות הנוטלות ולפרואט בזמן ההיריון הם בסכנה למנת משכל נמוך באופן משמעותי לעומת אלה שאמהותיהם לא נוטלות ולפרואט^[10]^[11]

לנשים המטופלות בחומצה ולפרואית המתכוונות להיכנס להריון מומלץ לעבור לנטילת מינונים גבוהים של חומצה פולית ולהיות במעקב צמוד אף על פי שסריקות אינן מגלות את כל המומים המולדים.^[12] עם זאת, לעיתים, ולפרואט היא התרופה היחידה שיכולה למנוע התקפים ולהתקפים בזמן ההיריון עלולות להיות תוצאות גרועות אף יותר.

סיכון לאוטיזם

חשיפה של העובר האנושי לחומצה ולפרואית מקושרת עם סיכון לאוטיזם. יש אפשרות לשכפל אפיונים המאפיינים אוטיזם על ידי חשיפה של עוברי חולדות לחומצה ולפרואית בזמן שהתעלה העצבית נסגרת.^[13].

תופעות לוואי

חולים רבים מוזהרים שנטילת חומצה ולפרואית עלולה לגרום לעלייה במשקל.^[14]

תופעות לוואי שכיחות מאד (מעל 10% מהמטופלים) הן רעד ובחילה. שכיחות (1-10%) גם הפרעה בעיכול, הקאה, עלייה במשקל, כאבי בטן, שלשול, כאבי ראש, ישנוניות, פרכוסים, פגיעה בזיכרון, בלבול, תוקפנות, עצבנות, הפרעות קשב והזיות, הפרעות אקסטרה-פירמידליות, אי שליטה במתן שתן, תנועות מהירות ולא רצוניות בעיניים, פגיעה בשמיעה, היפרפלזיה של החניכיים, דלקת פה, נשירת שיער, אי סדירות במחזור החודשי, דימום, סחרחורת, הפרעות בציפורניים, אנמיה, ירידה בספירת טסיות, היפונתרמיה.^[15] חומצה ולפרואית עלולה לפעמים, לגרום גם להיפראמונמיה העלולה, בהמשך, לגרום לנזק מוחי.^[16].

לעיתים רחוקות עלולה חומצה ולפרואית לגרום לדיסקרזיה (ליקוי בהרכב הדם), תפקוד כבד לקוי, צהבת, תרומבוציטופניה (ירידה במספר טסיות הדם) ולתהליך קרישת דם ארוך מן הרגיל. בשל תופעות לוואי אלה רופאים מבקשים שייעשו בדיקות דם, בתחילה כל שבוע ולאחר מכן כל חודשיים. עלייה זמנית באנזימי הכבד נרשמה אצל 20% מן החולים בחודשים הראשונים שלאחר התחלת נטילת התרופה. דלקת כבד שהסימפטום הראשון שלה הוא צהבת התגלתה במקרים נדירים.^[15]

מינון יתר

כמות מופרזת של חומצה ולפרואית עלולה לגרום לרעד, קהות חושים, דיכוי מערכת הנשימה, תרדמת ואפילו מוות. אצל ילדים מתן מנת יתר הוא, בדרך כלל, בעל אופי מקרי בעוד שאצל מבוגרים, קרוב לוודאי שהדבר נעשה בכוונה. ריכוז החומצה הוולפרואית הוא בדרך כלל 20 עד 100 מ"ג לליטר בזמן טיפול מבוקר אבל יכול לעלות עד 150 – 1500 מ"ג לליטר במקרה של הרעלה קיצונית.

קשרי גומלין

לחומצה הוולפרואית יש פעילות הדדית עם קארבאמזפין.^[17] על ידי בלימת האנזים mEH גורמת החומצה הוולפרואית לגידול של המטבוליט של תרופה זו, להארכה של השפעת קרבמזפין ודחיית הפרשתה מהגוף.

אספירין יכול הגביר את שחרור החומצה הוולפרואית מהחיבור לחלבונים בפלסמה ומשפיע על המטבוליזם שלה, מה שעלול לגרום לרמות גבוהות יותר ממה שתוכנן של רמת הוולפרואט בדם. שילוב של חומצה ולפרואית עם קלונאזפאם (בנזודיאזפין) יכול לגרום לשינה עמוקה^{[דרושה הבהרה]} ולהגדיל את הסיכון להתקפי ניתוק אצל חולים שיש להם נטייה לקבל אותם.

חומצה ולפרואית ומלח ולפרואי מפחיתים את הפינוי הגלוי של למוטריג'ין (למיקטל) מן הגוף. אצל רוב החולים המינון של למוטריג'ין, על מנת שיפעל ביחד עם ולפרואט, צריך להיות מופחת במחצית לעומת מינון מונותרפי.

מורים על אי מתן ולפרואט בהריון משום שהוא מפחית את הספיגה מחדש של החומצה הפולית במעיים, מה שגורם לפגמים בתעלה העצבית אצל העובר.

שמות מסחריים

החומצה הוולפרואית משווקת בישראל בשמות ולפורל, אורפיריל, דפלפט, ואלפרואט ובתרכובת עם ולפרואט סודיום - דפלפט כרונו 500.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא חומצה ולפרואית בוויקישיתוף

הערות שוליים

^ נטע פסח, תכנון וסינתזת נגזרות אמידיות חדשות של אנלוגים של חומצה ולפרואית בעלות פוטנטיות משופרת ויעילות מופחתת לטיפול באפילפסיה. חיבור לשם קבלת תואר דוקטור: ירושלים, 2010
^ Burton B.S. (1882). "On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate". Am Chem J. 3: 385–395.
^ Meunier H, Carraz G, Meunier Y, Eymard P, Aimard M (1963). "Propriétés pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacetique". Therapie. 18: 435–438. PMID 13935231.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Perucca E (2002). "Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience". CNS Drugs. 16 (10): 695–714. PMID 12269862.
^ Henry T.R. (2003). The History of Valproate in Clinical Neuroscience. Psychopharmacology bulletin 37 (Suppl 2):5-16
^ Rosenberg G (2007). "The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees?". Cellular and Molecular Life Sciences. 64 (16): 2090–103. doi:10.1007/s00018-007-7079-x. PMID 17514356.
^ א. ויצמן, מ. פוירובסקי, ו. טל.מתוך הספר מאניה-דפרסיה
^ Ornoy A (2009). "Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?". Reprod Toxicol. 28 (1): 1–10. doi:10.1016/j.reprotox.2009.02.014. PMID 19490988.
^ קפל בעור של העפעף העליון המכסה את הפינה הפנימית של העין
^ Cassels, Caroline (8 בדצמבר 2006). "NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids". Medscape. נבדק ב-2007-05-23. {{cite web}}: (עזרה)
^ Meador KJ, Baker GA, Finnell RH (2006). "In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations". Neurology. 67 (3): 407–12. doi:10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2. PMC 1986655. PMID 16894099.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ (March 2003) 45
^ Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM (2005). "The teratology of autism". Int J Dev Neurosci. 23 (2–3): 189–99. doi:10.1016/j.ijdevneu.2004.11.001. PMID 15749245.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Corman CL, Leung NM, Guberman AH. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study
^ ¹ ² כצט תעשיות כימיות בע"מ, דפלפט סירופ - עלון לצרכן, באתר מאגר התרופות - משרד הבריאות, ‏07/2023
^ Wadzinski J, Franks R, Roane D, Bayard M (2007). "Valproate-associated Hyperammonemic Encephalopathy". The Journal of the American Board of Family Medicine. 20 (5): 499. doi:10.3122/jabfm.2007.05.070062. PMID 17823470.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ Gonzalez, Frank J.; Robert H. Tukey (2006). "Drug Metabolism". In Laurence Brunton; John Lazo; Keith Parker (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill. pp. 79. ISBN 978-0071422802.

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

[1] נטע פסח, תכנון וסינתזת נגזרות אמידיות חדשות של אנלוגים של חומצה ולפרואית בעלות פוטנטיות משופרת ויעילות מופחתת לטיפול באפילפסיה. חיבור לשם קבלת תואר דוקטור: ירושלים, 2010

[2] Burton B.S. (1882). "On the propyl derivatives and decomposition products of ethylacetoacetate". Am Chem J. 3: 385–395.

[3] Meunier H, Carraz G, Meunier Y, Eymard P, Aimard M (1963). "Propriétés pharmacodynamiques de l'acide n-dipropylacetique". Therapie. 18: 435–438. PMID 13935231.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[4] Perucca E (2002). "Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience". CNS Drugs. 16 (10): 695–714. PMID 12269862.

[5] Henry T.R. (2003). The History of Valproate in Clinical Neuroscience. Psychopharmacology bulletin 37 (Suppl 2):5-16

[6] Rosenberg G (2007). "The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees?". Cellular and Molecular Life Sciences. 64 (16): 2090–103. doi:10.1007/s00018-007-7079-x. PMID 17514356.

[7] א. ויצמן, מ. פוירובסקי, ו. טל.מתוך הספר מאניה-דפרסיה

[8] Ornoy A (2009). "Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus?". Reprod Toxicol. 28 (1): 1–10. doi:10.1016/j.reprotox.2009.02.014. PMID 19490988.

[9] קפל בעור של העפעף העליון המכסה את הפינה הפנימית של העין

[10] Cassels, Caroline (8 בדצמבר 2006). "NEAD: In Utero Exposure To Valproate Linked to Poor Cognitive Outcomes in Kids". Medscape. נבדק ב-2007-05-23. {{cite web}}: (עזרה)

[11] Meador KJ, Baker GA, Finnell RH (2006). "In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations". Neurology. 67 (3): 407–12. doi:10.1212/01.wnl.0000227919.81208.b2. PMC 1986655. PMID 16894099.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[BNF-12] (March 2003) 45

[Arndt-13] Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM (2005). "The teratology of autism". Int J Dev Neurosci. 23 (2–3): 189–99. doi:10.1016/j.ijdevneu.2004.11.001. PMID 15749245.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[14] Corman CL, Leung NM, Guberman AH. Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospective study

[:0-15] ¹ ² כצט תעשיות כימיות בע"מ, דפלפט סירופ - עלון לצרכן, באתר מאגר התרופות - משרד הבריאות, ‏07/2023

[16] Wadzinski J, Franks R, Roane D, Bayard M (2007). "Valproate-associated Hyperammonemic Encephalopathy". The Journal of the American Board of Family Medicine. 20 (5): 499. doi:10.3122/jabfm.2007.05.070062. PMID 17823470.{{cite journal}}: תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[17] Gonzalez, Frank J.; Robert H. Tukey (2006). "Drug Metabolism". In Laurence Brunton; John Lazo; Keith Parker (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-Hill. pp. 79. ISBN 978-0071422802.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]