בריאן נולד ב-28 במרץ 1862 בנאנט למשפחה בורגנית. הוא למד משפטים ועד מהרה נכנס לזירה הפוליטית, פרסם מאמרים בכתב העת האנרכיסטי "לה פפל" וערך תקופה מסוימת את "לנטם". משם עבר ל"פטיט רפובליק", ולאחר מכן ייסד את "להומניטה" בשיתוף עם ז'ן ז'ורס.
בקונגרס הפועלים של נאנט ב-1894 פעל בריאן למען קידום רעיון האיגודים המקצועיים, ומיקם את עצמו כאחד ממנהיגיה של המפלגה הסוציאליסטית הצרפתית. ב-1902, לאחר כמה ניסיונות כושלים, הוא נבחר לנציג מטעם המפלגה לבית התחתון של הפרלמנט. כבר מימיו הראשונים בבית הנבחרים העסיק עצמו בסוגיית הפרדת הדת והמדינה, פעל בוועדה שעסקה בניסוח חוק ההפרדה, והיה למנסחו העיקרי. למרות זאת, לא היה מרוצה מיישום החוק, ונאלץ לקבל על עצמו את תפקיד מחזיק תיק ההדרכה הציבורית והאומנויות בממשלתו הבורגנית של פרדיננד סאריין ב-1906, צעד שהוביל לסילוקו מהמפלגה הסוציאליסטית. בניגוד לז'ורס האמין בריאן כי הסוציאליסטים צריכים לשתף פעולה עם המפלגה הרדיקלית ולא להמתין עד לקבלת כלל רעיונותיהם על ידי הגורמים האחרים במערכת הפוליטית.
בריאן החליף את קלמנסו כראש ממשלה ב-1909, שירת בתפקיד עד 1911, ולאחר מכן שוב לכמה חודשים ב-1913. באוקטובר 1915, בעקבות תבוסתיה של צרפת בתחילת מלחמת העולם הראשונה התמנה בריאן שוב לתפקיד במקומו של רנה ויויאני, והחזיק לראשונה גם בתיק החוץ, במקומו של תיאופיל דקלאס. הוא לא הצליח להחזיק במשרה לאורך זמן, ובמרץ 1917 התפטר כתוצאה מחילוקי הדעות סביב מתקפת ניוול. הוא חזר שוב לתפקיד ראש הממשלה ב-1921, אך לא הצליח להביא להסכם פיצויים עם גרמניה בשל חוסר הגמישות בו נתקל בצד הגרמני, והוחלף על ידי רמון פואנקרה הלוחמני יותר. בעקבות משבר הרוהר ב-1925 חזר בריאן למשרד החוץ הצרפתי ונותר בתפקיד עד למותו. הוא עמד מאחורי ההסכם עם הוותיקן שהעניק לממשלה הצרפתית תפקיד במינוי הבישופים הקתולים, וב-1926 זכה בפרס נובל לשלום עם הגרמני גוסטב שטרזמן על חלקם בהסכמי לוקרנו. שנה לאחר מכן נודע שוב בזכות הסכם קלוג בריאן שאותו ניסח עם שר החוץ האמריקני פרנק קלוג.