דימתיל פומרט

דימתיל פומרט - dimethyl fumarate
שם IUPAC
	Dimethyl (E)-butenedioate
שמות מסחריים בישראל
	פומדרם - fumaderm, טקפידרה - tecfidera, סקילרנס - skilarence
נתונים כימיים
כתיב כימי	C6H8O4
מסה מולרית	144.042259 יחידת מסה אטומית מאוחדת
בטיחות
מעמד חוקי	תרופת מרשם
דרכי מתן	פומי
מזהים
קוד ATC	N07XX09, L04AX07
מספר CAS	624-49-7
PubChem	637568
ChemSpider	553171

דימתיל פומרט (dimethyl fumarate; בקיצור: DMF) הוא מתיל אסטר של חומצה פומרית DMF, בשילוב עם שלושה אסטרים אחרים של חומצה פומרית (FAEs) אושר בגרמניה כטיפול פומי עבור פסוריאזיס (ספחת) בשם המסחרי פומדרם - fumaderm‏^[1].

מאז 2013, DMF משמש לטיפול במבוגרים עם טרשת נפוצה נשנית, בשם המסחרי טקפידרה (tecfidera)‏^[2]. ל- DMF יש תכונות אימונומודולטוריות, ללא דיכוי חיסוני משמעותי^[3].

שימוש לא רפואי

בשימוש שאינו רפואי, DMF יושם כביוציד (אנ') ברהיטים או בנעליים, כדי למנוע גידול של עובש במהלך אחסון או הובלה, באקלים לח. עם זאת, בשל מקרים של תגובות אלרגיות לאחר מגע עם העור, אסר האיחוד האירופי על הכללת DMF במוצרי צריכה מאז 1998, ומאז ינואר 2009 נאסר אף ייבוא של מוצרים המכילים DMF‏^[4].

שימוש רפואי

דימתיל פומרט משמש לטיפול בספחת (פסוריאזיס) בפורמולציה פומית, המשלבת תרכובות דומות^[1], כמו גם בפורמולציות פומיות טהורות^[5]. DMF נמצא בשימוש גם בפורמולציות פומיות, לטיפול במבוגרים עם טרשת נפוצה נשנית^[2].

אין מידע לגבי השפעת DMF על העובר, במהלך ההיריון; בניסויים בבעלי חיים, חלה פגיעה עוברית במינונים רלוונטיים קלינית^[2].

דימתיל פומרט אף פותח כ- heme oxygenase inducer, מצומד למולקולות המשחררות פחמן חד-חמצני.

היסטוריה

השימוש הרפואי הראשון של דימתיל פומרט תואר בשנת 1959 על ידי רופא גרמני, בשם וולטר שווקנדיק (Walter Schweckendiek), כפורמולציה לטיפול מקומי של ספחת (פסוריאזיס)^[6]. חברה שווייצרית בשם פומפארם (Fumapharm) השיקה פורמולציה פומית של DMF (בשילוב עם מספר מונואסטרים) עבור ספחת (פסוריאזיס) בגרמניה בשנת 1994‏^[7]^[8].

לחלק מהאנשים שהשתמשו בקרם לספחת (פסוריאזיס) הייתה גם טרשת נפוצה (MS), אשר השתפרה עם הטיפול; זה הוביל למחקרים קליניים למטרה זו^[8]. פומפארם הייתה אחת מחברות שביצעו את הניסויים וחברת ביוג'ן שיתפה פעולה איתה במחקר ולאחר מכן רכשה את פומפארם בשנת 2006‏^[7]^[9]. חברה נוספת, אדיטק פארמה (Aditech Pharma) בשוודיה, עסקה אף היא במחקר של פורמולציות פומיות של DMF עבור MS, ובשנת 2010 רכשה החברה הדנית פורוורד פרמה (Forward Pharma) את הפטנטים של אדיטק^[9].

בינתיים, חברת ביוג'ן המשיכה לפתח פורמולציה פומית של DMF מפומפארם, תחת שם קוד BG-12; במרץ 2013 התרופה אושרה בארצות הברית, בשם המסחרי טקפידרה (Tecfidera), לטיפול במבוגרים עם צורות נשנות של טרשת נפוצה. באירופה, התרופה אושרה בשנת 2014‏^[10].

החברות פורוורד וביוג'ן נכנסו להתדיינות משפטית בענייני פטנטים בתחומי שיפוט רבים; ב -2017 החליטו החברות להסדיר את ההתדיינות משפטית, כאשר חברת ביוג'ן שילמה לחברת פורוורד 1.25 מיליארד דולר, עם פוטנציאל של עד 10% תמלוגים, בהתאם למצב הפטנטים בתחומי השיפוט השונים^[9].

פורמולציה פומית של DMF אושרה באירופה, בחודש יוני 2017, לטיפול בספחת רובדית (פסוריאזיס פלאק) במבוגרים, תחת שם המותג "סקילרנס" (Skilarence) מטעם חברת אלמירל (Almirall)‏^[5].

טרשת נפוצה

ערך מורחב – טרשת נפוצה

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית, עם מהלך מחלה מגוון הכולל דלקת וניוון של תאי עצב (נוירונים) וסיבי עצב (אקסונים).

בטרשת נפוצה, מערכת החיסון תוקפת את מעטפת ההגנה (מיאלין) המכסה את סיבי העצבים וגורמת לבעיות תקשורת בין המוח לשאר הגוף. בסופו של דבר, המחלה יכולה לגרום להרס או לנזק תמידי של העצבים. סימני ותסמיני המחלה הם בעלי מגוון רחב ותלויים במידת הנזק העיצבי ובעצבים שנפגעו. חלק מהאנשים עם טרשת נפוצה חמורה עלולים לאבד את היכולת ללכת באופן עצמאי או לחלוטין, בעוד שחולים אחרים במחלה עשויים לחוות תקופות ארוכות של הפוגה, ללא תסמינים חדשים^[11].

תופעות לוואי

תווית התרופה כוללת אזהרות לגבי סיכון לאנפילקסיס ולאנגיואדמה, לחולי מוח מתקדם רב-מוקדי (PML), ללימפופניה ולנזק לכבד(אנ')^[2]^[12].

תופעות לוואי אחרות כוללות, הסמקה ואירועים במערכת העיכול, כגון שלשולים, בחילה וכאבי בטן עליונים.

פרמקולוגיה

דימתיל פומארט היא מולקולה ליפופילית, ניידת ביותר ברקמת אדם. כתרכובת אלקטרופילית, α, β -בלתי רוויה(אנ')‏, DMF מותקפת במהירות על ידי מנטרל הרעלים, גלוטתיון (GSH) בתגובת מיכאל(אנ')‏^[13]^[14]^[15]. ודרך תגובות אלה, DMF עוברת מטבוליזם למונומתיל פומרט (MMF), לפני הכניסה לפיזור סיסטמי; בניסויים קליניים של הפורמולציה של חברת ביוג'ן (Biogen), DMF לא ניתן לכימות בפלסמה, לאחר מתן פומי, וכל האנליזה הפרמקוקינטית נעשתהתוך מדידת MMF^[2].‏DMF תוארה כקדם-תרופה (פרודרג)^[16].

מנגנון הפעולה המדויק של דימתיל פומארט אינו ידוע. DMF ו MMF מפעילים את מסלול גורם השעתוק Nrf2‏ (erythroid-derived 2)-like 2 וזוהו כאגוניסטים של הקולטן לחומצה ניקוטינית (ויטמין B₃, בניסויי מבחנה^[2].

סינתזה

מספר שיטות קיימות עבור סינתזה במעבדה של דימתיל פומרט. שיטות שדווחו כללו איזומריזציה אלקנית(אנ') של דימתיל מליאט(אנ')‏^[17]^[18]^[19] ואסטריפיקציה בשיטת פישר(אנ'), של חומצה פומרית.

התרופה בישראל

התרופה טקפידרה מאושרת לשיווק בישראל, בצורת קפסולות קשות עמידות לפירוק בקיבה, ומיועדת לטיפול בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית, בחולים מבוגרים. התרופה נכללת בסל הבריאות^[20] .

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא דימתיל פומרט בוויקישיתוף

הערך "טקפידרה - Tecfidera", באתר "ויקיתרופות"
טקפידרה (TECFIDERA) באתר האגודה הישראלית לטרשת נפוצה
עלון לצרכן באתר משרד הבריאות

הערות שוליים

^ ¹ ² Mrowietz, Ulrich; Altmeyer, Peter; Bieber, Thomas; et al. (2007). "Treatment of psoriasis with fumaric acid esters (Fumaderm®)". JDDG. 5 (8): 716–7. doi:10.1111/j.1610-0387.2007.06346.x. PMID 17659047.
^ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ Dimethyl fumarate label
^ Fumaderm: what is the evidence for its efficacy and safety
^ Consumers: EU to ban dimethylfumarate (DMF) in consumer products, such as sofas and shoes
^ ¹ ² Skilarence 120 mg Gastro-resistant Tablets
^ Immunomodulatory Effects of Drugs for Treatment of Immune-Related Diseases
^ ¹ ² Derek Lowe DRUG DEVELOPMENT - Tecfidera’s Price
^ ¹ ² Ettmayer, P; Schnitzer, R; Bergner, A; Nar, H (2017). "Chapter 2.02: Hit and Lead Generation Strategies". In Chackalamannil, Samuel; Rotella, David; Ward, Simon; Martinez, Ana; Gil, Carmen. Comprehensive Medicinal Chemistry III: Volume 2: Drug Discovery Technologies. Elsevier. p. 58. ISBN 9780128032015.]
^ ¹ ² ³ Frank Vinluan Biogen to Pay $1.25B to Settle Forward Pharma Patent Suit on MS Drug
^ Tecfidera 120mg and 240mg gastro-resistant hard capsules
^ Multiple sclerosis
^ Just how much profit is there in a new drug?
^ E. Boyland and L. F. Chasseaud Enzyme-catalysed conjugations of glutathione with unsaturated compounds
^ Kubal, Gina; Meyer, David J.; Norman, Richard E.; Sadler, Peter J. (1995). "Investigations of Glutathione Conjugation in Vitro by 1H NMR Spectroscopy. Uncatalyzed and Glutathione Transferase-Catalyzed Reactions". Chemical Research in Toxicology. 8 (5): 780–91. doi:10.1021/tx00047a019. PMID 7548762.
^ Schmidt, Thomas J.; Ak, Muharrem; Mrowietz, Ulrich (2007). "Reactivity of dimethyl fumarate and methylhydrogen fumarate towards glutathione and N-acetyl-l-cysteine—Preparation of S-substituted thiosuccinic acid esters". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (1): 333–42. doi:10.1016/j.bmc.2006.09.053. PMID 17049250.
^ Tofacitinib demonstrates efficacy in Phase 3 ulcerative colitis induction trials
^ Two Approaches to the Synthesis of Dimethyl Fumarate That Demonstrate Fundamental Principles of Organic Chemistry Brian E. Love and Lisa J. Bennett Journal of Chemical Education 2017 94 (10), 1543-1546 doi:10.1021/acs.jchemed.6b00818
^ somerization of dimethyl maleate to dimethyl fumarate: An undergraduate experiment utilizing high performance liquid chromatography David B. Ledlie, Thomas J. Wenzel, and Susan M. Hendrickson Journal of Chemical Education 1989 66 (9), 781 doi:10.1021/ed066p781
^ Isomerization of dimethyl maleate to dimethyl fumarate: An undergraduate experiment illustrating amine-catalyzed alkene isomerization, stereochemical principles, sublimation, and product identification by spectroscopic methods Craig B. Fryhle, Carol M. Rybak, and Kenneth E. Pulley Journal of Chemical Education 1991 68 (12), 1050 doi:10.1021/ed068p1050
^ פרטי מסגרת הכללה בסל באתר משרד הבריאות

[הערה2-1] ¹ ² Mrowietz, Ulrich; Altmeyer, Peter; Bieber, Thomas; et al. (2007). "Treatment of psoriasis with fumaric acid esters (Fumaderm®)". JDDG. 5 (8): 716–7. doi:10.1111/j.1610-0387.2007.06346.x. PMID 17659047.

[הערה3-2] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ ⁶ Dimethyl fumarate label

[הערה4-3] Fumaderm: what is the evidence for its efficacy and safety

[הערה5-4] Consumers: EU to ban dimethylfumarate (DMF) in consumer products, such as sofas and shoes

[הערה6-5] ¹ ² Skilarence 120 mg Gastro-resistant Tablets

[הערה9-6] Immunomodulatory Effects of Drugs for Treatment of Immune-Related Diseases

[הערה8-7] ¹ ² Derek Lowe DRUG DEVELOPMENT - Tecfidera’s Price

[הערה10-8] ¹ ² Ettmayer, P; Schnitzer, R; Bergner, A; Nar, H (2017). "Chapter 2.02: Hit and Lead Generation Strategies". In Chackalamannil, Samuel; Rotella, David; Ward, Simon; Martinez, Ana; Gil, Carmen. Comprehensive Medicinal Chemistry III: Volume 2: Drug Discovery Technologies. Elsevier. p. 58. ISBN 9780128032015.]

[הערה11-9] ¹ ² ³ Frank Vinluan Biogen to Pay $1.25B to Settle Forward Pharma Patent Suit on MS Drug

[הערה13-10] Tecfidera 120mg and 240mg gastro-resistant hard capsules

[11] Multiple sclerosis

[הערה7-12] Just how much profit is there in a new drug?

[הערה15-13] E. Boyland and L. F. Chasseaud Enzyme-catalysed conjugations of glutathione with unsaturated compounds

[הערה16-14] Kubal, Gina; Meyer, David J.; Norman, Richard E.; Sadler, Peter J. (1995). "Investigations of Glutathione Conjugation in Vitro by 1H NMR Spectroscopy. Uncatalyzed and Glutathione Transferase-Catalyzed Reactions". Chemical Research in Toxicology. 8 (5): 780–91. doi:10.1021/tx00047a019. PMID 7548762.

[הערה17-15] Schmidt, Thomas J.; Ak, Muharrem; Mrowietz, Ulrich (2007). "Reactivity of dimethyl fumarate and methylhydrogen fumarate towards glutathione and N-acetyl-l-cysteine—Preparation of S-substituted thiosuccinic acid esters". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (1): 333–42. doi:10.1016/j.bmc.2006.09.053. PMID 17049250.

[הערה18-16] Tofacitinib demonstrates efficacy in Phase 3 ulcerative colitis induction trials

[הערה19-17] Two Approaches to the Synthesis of Dimethyl Fumarate That Demonstrate Fundamental Principles of Organic Chemistry Brian E. Love and Lisa J. Bennett Journal of Chemical Education 2017 94 (10), 1543-1546 doi:10.1021/acs.jchemed.6b00818

[הערה20-18] somerization of dimethyl maleate to dimethyl fumarate: An undergraduate experiment utilizing high performance liquid chromatography David B. Ledlie, Thomas J. Wenzel, and Susan M. Hendrickson Journal of Chemical Education 1989 66 (9), 781 doi:10.1021/ed066p781

[הערה21-19] Isomerization of dimethyl maleate to dimethyl fumarate: An undergraduate experiment illustrating amine-catalyzed alkene isomerization, stereochemical principles, sublimation, and product identification by spectroscopic methods Craig B. Fryhle, Carol M. Rybak, and Kenneth E. Pulley Journal of Chemical Education 1991 68 (12), 1050 doi:10.1021/ed068p1050

[20] פרטי מסגרת הכללה בסל באתר משרד הבריאות

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]